Filipo le entregó la antorcha de la conquista a su hijo Alejandro Magno, de 20 años de edad. Dos años después de ascender al trono, Alejandro tenía asegurado el apoyo de toda Grecia y de Macedonia, unidas ahora en una alianza contra el Imperio Persa. Alejandro avanzó con su ejército macedonio hacia el este, bordeando el mar Egeo, cruzó el Helesponto y ganó su primera batalla importante en el río Gránico (334), e inmediatamente privó a Persia de su fuente de impuestos del Asia Menor. Darío, después de remontar el Eufrates, se encontró con Alejandro en Iso, cerca de la esquina nororiental del Mediterráneo, y los persas fueron derrotados (333 a. C.). Alejandro entonces avanzó por Siria y Palestina, tomando todas las ciudades principales (Tiro resistió en 332 un asedio de siete meses). Luego marchó hacia Egipto, seguro de recibir una calurosa recepción, pues ese país había rechazado el dominio persa desde los días en que sus ciudades y templos habían sido implacablemente destruidos. Los egipcios abrieron gustosamente sus puertas para que Alejandro entrara como su libertador (332), y lo coronaron como Faraón; y él se unió a ellos rindiendo culto a las deidades egipcias. Egipto lo aclamó como un dios y le rindió culto como al verdadero hijo de Amón Ra. Alejandría fue fundada por Alejandro, y en los primeros meses de 331 cruzó por Siria en su avance hacia el este.
Cruzó el Eufrates y el Tigris, se encontró con Darío y su ejército en octubre de 331 en la planicie de Gaugamela, donde se riñó la batalla más conocida como la batalla de Arbela (nombre de una ciudad vecina). Las fuerzas persas sufrieron aquí una desastrosa derrota. Darío huyó a Ecbatana, en Media. Luego, y en rápida sucesión, se produjo la rendición de Babilonia, Susa y Persépolis. Después de haber incendiado a Persépolis, Alejandro marchó hacia Ecbatana persiguiendo a Darío a principios de 330, y encontró que éste había huido hacia el oriente. Prosiguió la persecución de Darío, pero sólo encontró el cadáver del gran rey, que había sido muerto por sus propios hombres.
Alejandro dispuso que Darío fuera sepultado en forma regia, y después continuó con su expedición. En el lapso de tres años, llegó hasta el río Yaxartes (ahora Sir Daria, que desemboca en el mar Aral) y el río Indo. En 326 cruzó el Indo y penetró en el norte de la India; hasta aquí sus hombres estuvieron dispuestos a seguirlo. Después regresó por la vía de la costa (325) hasta Susa, donde se realizaron festejos por la fundación de una nueva monarquía mundial (324) destinada a unir el Oriente y el Occidente por medio de la civilización griega. Para consolidar la unión de los pueblos griego y persa, Alejandro y algunos de sus oficiales macedonios tomaron esposas persas. Además, fundó muchas ciudades griegas por todo el vasto imperio. En 323 se encontraba en Babilonia para presidir la organización de una expedición a Arabia, y lo atacó una fiebre mortal. Murió el 13 de junio de 323 a. C., tras haber reinado en lugar de Filipo, su padre, durante unos 13 años.
Alejandro cambió la organización política en un tiempo muy corto; pero no había intentado cambiar la religión de los pueblos conquistados. Continuó el zoroastrismo persa, que ha sobrevivido a través de los siglos. Los egipcios, los judíos y los griegos conservaron sus religiones; pero el pensamiento de la humanidad en todo el mundo mediterráneo fue afectado por la propagación de las ideas helenísticas y por el concepto que tenía Alejandro de un imperio mundial de razas y pueblos unidos por un idioma, literatura y cultura comunes. El período helenístico¹ iniciado por Alejandro preparó el camino para la civilización greco-romana, en la cual fue modificado el judaísmo y el cristianismo llegó a ser una fe de alcances mundiales.
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¹ El adjetivo heleno significa "griego". Se refiere a la historia o cultura de Grecia. Helenístico se aplica a la fusión de las civilizaciones helénica y oriental, indicada por Alejandro. El período helenístico se extendió hasta el tiempo de la supremacía romana.
